Sie ist die große Liebe seines Lebens, doch ihre Drogen- und Prostitutionsexzesse hält nicht länger aus. Er verlässt Marambra und nimmt die gemeinsamen Kinder Mateo und Ana zu sich. Der nunmehr alleinerziehende und geschieden lebende Familienvater muss aber selber auf kriminelle Methoden zurückgreifen, um seine Kinder ernähren und zur Schule schicken zu können. Mit guten Kontakten zur Polizei deckt das Improvisationstalent einen afrikanischen Hehlerring und illegale Bauarbeiter aus China – außerdem verdingt er sich als Medium im Zwiegespräch trauernder Menschen mit kürzlich verstorbenen Angehörigen. Mit dem Tod muss sich auch Uxbal auseinandersetzen. Nur wenige Wochen bleiben dem an Prostata-Krebs erkrankten Überlebenskünstler noch, um sein chaotisches Leben in Barcelona zu sortieren und seinen Frieden mit einer unerbittlichen Welt zu schließen.

Der Regisseur Alejandro González Inárritu konzentriert Leid in epischen Dimensionen und präsentiert ein vor Kraft berstendes, bitteres, intensives Charakterporträt, das durch seinen überragenden Hauptdarsteller Javier Bardem geadelt wird – und dem Zuschauer einiges abverlangt.